Asse microbiota – intestino – polmone: come prevenire le infezioni virali?

Asse microbiota – intestino – polmone: come prevenire le infezioni virali?

Manipolare il microbiota intestinale per ridurre la gravità delle infezioni virali (come da COVID-19) sfruttando l’associazione dimostrata tra alterazioni batteriche e il decorso clinico? Al momento ci sono i primi dati sono incoraggianti., ed è ciò di cui voglio parlarvi nell’articolo. Tra questi c’è lo studio preliminare di Tao Zuo e colleghi della “The Chinese University of Hong Kong” (Hong Kong, Cina), di recente pubblicato su Gastroenterology. Parliamone insieme!

Disbiosi intestinale e virus influenzali

A metà febbraio è stato pubblicato un editoriale da parte di un gruppo di virologi cinesi coinvolti in prima linea nella gestione dell’infezione da COVID 19 in Cina che affronta il tema dell’infezione virale polmonare in relazione alle caratteristiche di una potenziale disbiosi intestinale. In una piccola percentuale di pazienti (fino al 10%) infatti l’infezione si manifesta con sintomatologia gastrointestinale: nausea, vomito e diarrea. Sono pazienti che potrebbero evolvere in una forma più severa.

Le spicole esterne del virus (che gli conferiscono quell’aspetto a “corona”) si legano ai recettori ACE2 che si trovano sull’epitelio polmonare ma anche sull’epitelio intestinale (localizzati soprattutto nel duodeno). Questa correlazione tra sintomi gastrointestinali e la severità di una patologia polmonare sostenuta dal coronavirus ha spinto gli autori cinesi a sottolineare nelle linee guida pubblicate ad inizio febbraio sulla gestione dell’infezione da COVID 19 l’importanza di utilizzare probiotici nelle forme severe. E suggeriscono ai medici coinvolti in prima linea nella cura dei pazienti infetti di utilizzare probiotici per raggiungere una eubiosi intestinale.

Anche il sistema polmonare ha il suo microbiota e i pazienti con infezioni respiratorie hanno generalmente disfunzioni intestinali primarie o secondarie (da antibiotici), sembra quindi che i due sistemi, microbiota polmonare e microbiota intestinale, comunichino tra di loro, così come succede per il più famoso asse intestino-cervello. Uno studio del 2019 mostrava che pazienti con influenza virale a carico delle vie respiratorie che venivano trattati con antibiotici e andavano di conseguenza incontro a disbiosi avevano un decorso peggiore della patologia virale. Lo studio sembrerebbe quindi dimostrare che una disbiosi possa aggravare una patologia polmonare sostenuta da virus respiratori.

Coronavirus e microbiota intestinale

Al primo di maggio, i casi accertati di COVID-19 (SARS-CoV-2 erano oltre 3.3 milioni. Di fatto è un’infezione virale delle vie aeree superiori con sintomatologia per lo più moderata o leggera. Meno frequenti, ma possibili, le complicazioni respiratorie gravi e/o la morte.

Nel 10-20% dei casi, ai sintomi respiratori (tosse, dispnea) si associano disturbi gastrointestinali. Recenti studi dimostrano infatti come il principale target virale, ossia i recettori ACE2, siano più espressi a livello gastrointestinale che respiratorio. In circa il 50% dei pazienti COVID è stato inoltre rintracciato il virus a livello fecale anche con tampone orale negativo. Ciò lascia ipotizzare non soltanto che ci sia una replicazione e quindi un’attività in sede intestinale, ma anche una maggiore permanenza del virus.

Un impatto sulla componente batterica è quindi preventivabile considerando anche come altre infezioni respiratorie abbiano già dimostrato di una correlazione significativa sul microbioma intestinale e come pazienti COVID abbiano presentato nei fluidi polmonari una predominanza di batteri patogeni rispetto ai commensali.

Capire le proporzioni di questo coinvolgimento delineandone le caratteristiche sarebbe quindi utile oltre che importante nella messa a punto delle terapie.

Lo studio su microbiota correlato alla gravità dell’infezione

Per farlo, i ricercatori cinesi applicando un approccio metagenomico hanno analizzato campioni fecali di 15 pazienti COVID dal momento del ricovero a quello delle dimissioni confrontandoli con quelli di altrettanti controlli sani al fine di identificarne eventuali alterazioni. Età, genere, uso di antibiotici e co-morbilità sono stati considerati come fattori confondenti.

Di seguito i risultati:

  • Pazienti COVID non esposti ad antibiotici hanno registrato un arricchimento di patogeni opportunisti come Clostridium hathewayiActinomyces viscosus e Bacteroides nordii rispetto ai controlli. Il gruppo pre-trattato con antibiotici ha inoltre dimostrato un’ulteriore deplezione di batteri simbionti coinvolti nel processo immunitario (Fecalibacterium prausnitziiLachnospiraceae bacterium 5_1_63FAA, Eubacterium rectaleRuminococcus obeum, e Dorea formicigenerans). Tali alterazioni hanno dimostrato di permanere anche una volta debellato il virus
  • La positività a COVID-19 ha mostrato l’associazione più forte con le alterazioni batteriche (p=0.002) seguita da iperlipidemia, polmonite e antibiotici. L’età e il genere, di contro, non sembrerebbero influenzare le caratteristiche batteriche
  • Esaminandolo prospetticamente, il microbioma dei pazienti ha mostrato una certa stabilità nel tempo e una netta differenza dai controlli sani (per 10 dei 15 pazienti in particolare), sia durante la fase di malattia sia una volta guariti
  • 23 taxa batterici hanno registrato significativa associazione con la gravità della malattia, la maggior parte dei quali (15/23, n= 7 correlazione positiva, 8 negativa) appartenenti al phylum Firmicutes. Tra questi 15, tre membri del genere CoprobacillusClostridium ramosum e Clostridium hathewayi spp. sono i ceppi con la più forte associazione positiva con la gravità del decorso; di contro, Alistipes onderdonkii e Faecalibacterium prausnitzii spp. hanno registrato la più forte correlazione negativa
  • 11 dei 15 pazienti COVID sono risultati positivi per la presenza virale nei campioni fecali all’ammissione (3.86×103 copie per mL di media). Di questi, 5 sono diventati negativi al termine dell’ospedalizzazione
  • 14 specie batteriche sono risultate associate alla carica virale fecale nel tempo, 6 di queste del phylum Bacteroidetes. Dei Bacteroides, 4 (Bacteroides doreiBacteroides thetaiotaomicronBacteroides massiliensis, e Bacteroides ovatus) hanno in particolare mostrato correlazione negativa con la conta di SARS-CoV-2 fecale. Di contro, Erysipelotrichaceae bacterium2_2_44A (Firmicutes spp.) ha registrato la maggiore associazione positiva

L’infezione da COVID-19 sembrerebbe quindi impattare anche sul microbioma intestinale con un aumento di patogeni opportunisti, alcuni dei quali correlati alla gravità del decorso. La disbiosi sembrerebbe poi durare anche in remissione.

Dott. Francesco Garritano

Riferimenti bibliografici:

  • 2019 Novel coronavirus infection and gastrointestinal tract,  Gao QY, Chen YX, Fang JY.  J Dig Dis. 2020 Feb 25. 
  • National Health Commitee of the People’s Republic of China, National Administration of Traditional Chinese Medicine. Diagnostic and therapeutic guidance for 2019 novel coronavirus disease (version 5).
  • Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection  Bradley et al , Cell Rep. 2019 Jul 2;28(1):245-256.e4. 
  • Tao Zuo et al., Alterazioni nel microbiota intestinale dei pazienti con COVID-19 durante il periodo di ricovero. Gastroenterology, 20th of May, 2020.

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