Gli effetti collaterali della metformina e il suo meccanismo d’azione AMPK-dipendente

Gli effetti collaterali della metformina e il suo meccanismo d’azione AMPK-dipendente

 

 

La metformina: effetti collaterali e meccanismo d’azione

la metformina, nonostante i suoi effetti collaterali, è l’agente antidiabetico orale più diffuso per controllare i livelli di glucosio nel sangue ed agisce secondo un meccanismo d’azione AMPK-dipendente.

La metformina è la terapia di prima scelta per il trattamento del diabete di tipo 2, ma viene utilizzata anche per il trattamento dell’ovaio policistico, il diabete gestazionale, l’obesità pediatrica e il cancro. Gli effetti collaterali della metformina riguardano soprattutto il tratto gastrointestinale. Circa nel 10-25% dei pazienti che iniziano tale trattamento si riscontra nausea, indigestione, crampi o gonfiore addominale e diarrea. Inoltre la metformina è stata associata ad acidosi lattica. L’evidenza più concreta appare nei casi di sovradosaggio di metformina, dove livelli circolanti elevatissimi di farmaco sono associati a elevati livelli di lattato plasmatico ed acidemia. L’acidosi lattica è un effetto collaterale che si instaura soprattutto se i reni non funzionano in maniera appropriata. Sintomi da acidosi lattica sono crampi muscolari, insolita debolezza e sensazione generale di malessere, difficoltà a respirare e riduzione della temperatura corporea (ipotermia), coma. Si possono riscontrare anche problemi a livello epatico come l’epatite (infiammazione del fegato) che può causare stanchezza, perdita di appetito, perdita di peso, urine scure e feci chiare, con o senza colorazione giallastra della pelle o delle parti bianche degli occhi. Altri effetti possono essere eritema od orticaria, diminuzione dei livelli di vitamina B12 e ciò può influire sui globuli rossi, ed anomalie negli esami della funzione epatica.

Meccanismo d’azione della metformina

In condizioni normali il glucagone promuove la produzione epatica di glucosio mediante un coattivatore CRTC2 che si lega a livello nucleare a CREB (cAMP-Response Element-Binding Protein) e induce l’espressione di PGC-1α che interagendo con fattori di trascrizione coinvolti nel metabolismo glucidico aumenta la gluconeogenesi epatica. (Ling HeAmin SabetStephen DjedjosRyan MillerXiaojian SunMehboob A. HussainSally Radovick,  and Fredric E. Wondisford. Metformin and Insulin Suppress Hepatic Gluconeogenesis by Inhibiting cAMP Signaling Through Phosphorylation of CREB Binding Protein (CBP). Cell. 2009 May 15; 137(4): 635–646. doi:10.1016/j.cell.2009.03.016)

Nel diabete di tipo 2, invece, la metformina viene utilizzata per inibire questo processo, ovvero la gluconeogenesi epatica, attraverso un meccanismo d’azione AMPK-dipendente.  L’attivazione dell’AMPK è richiesta per l’azione ipoglicemizzante della metformina, il quale è un importante regolatore dell’omeostasi energetica. Nel fegato l’AMPK è coinvolto nella sintesi degli acidi grassi e nella gluconeogenesi ed è costituita da 3 subunità: la subunità catalitica α ad attività chinasica e le subunità β e γ con funzioni regolatorie.

Uno studio pubblicato su Pubmed ha dimostrato che la metformina mediante un’azione combinata con LKB1 aumenta la fosforilazione della Thr-172 presente sulla subunità α dell’AMPK che una volta attivato fosforila il CRTC2, di conseguenza non viene indotta l’espressione di PGC-1α e si ha quindi l’inibizione della gluconeogenesi.

LKB1 è una chinasi in grado di attivare l’AMPK e questo è stato dimostrato da uno studio in cui sono stati creati dei topi knock-out per il gene di LKB1 ed è stato visto che la mancanza di LKB1 determina la perdita della fosforilazione dell’AMPK. Da questo studio è emerso, inoltre, che affinchè la metformina possa svolgere la propria funzione è necessario la presenza della chinasi LKB1.

 

Dott. Francesco Garritano

Responsabile dello Studio Nutrilab

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