01. Test genetico del lattosio

Il lattosio è uno zucchero (disaccaride) prodotto dalla ghiandola mammaria dei mammiferi. È costituito da due monosaccaridi, il glucosio ed il galattosio, ed è presente in concentrazioni variabili nel latte e nei suoi derivati. L’intolleranza al lattosio è una condizione in cui il consumo di latte e latticini provoca una reazione non allergica che si manifesta con disturbi gastrointestinali come gonfiore, dolore crampiforme e saltuaria diarrea. La responsabilità è da attribuirsi alla mancanza o alla riduzione degli enzimi deputati alla digestione del lattosio.
Il lattosio viene scisso, nell’intestino, in glucosio e galattosio ad opera dell’enzima lattasi (beta-D-galattosidasi, LPH= lactase-phlorizin hydrolase) presente sulla superficie degli enterociti che rivestono i villi dell’intestino tenue. Tale enzima è codificato dal gene LPH mappato sul cromosoma 2. Individui che presentano la variante genotipica CC del polimorfismo -13910 C/T possono presentare i segni clinici dell’intolleranza al lattosio.
Il test genetico permette di definire la predisposizione all’intolleranza al lattosio studiando la composizione genetica. Ciò consente di adeguare il comportamento alimentare e lo stile di vita nell’ottica di una medicina sia curativa che, soprattutto, preventiva.

02. Metabolismo dei folati

L’acido folico o vitamina B9 è un micronutriente che non viene sintetizzato dall’organismo ma deve essere assunto con la dieta. Il fabbisogno quotidiano in condizioni normali è di circa 0,2 mg. Negli ultimi decenni, l’acido folico è stato riconosciuto come essenziale nella prevenzione delle malformazioni neonatali, particolarmente di quelle a carico del tubo neurale, che si possono originare nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. Durante la gravidanza, quindi, il fabbisogno di folati si raddoppia a 0,4 mg perché il feto utilizza le riserve materne.

Anche se il suo ruolo non è conosciuto nei dettagli la vitamina B9 è essenziale per la sintesi del DNA e delle proteine e per la formazione dell’emoglobina, oltre ad essere particolarmente importante per i tessuti che vanno incontro a processi di proliferazione e differenziazione, come, appunto, i tessuti embrionali.

L’acido folico inoltre contribuisce a prevenire altre situazioni di rischio alla salute. La sua presenza alle corrette concentrazioni abbassa i livelli dell’aminoacido omocisteina, associato al rischio di malattie cardiovascolari e infarti. Recentemente è stato inoltre osservato il suo ruolo in patologie psichiatriche come depressione e schizofrenia.

Il gene MTHFR (metilentetraidrofolatoreduttasi) codifica per un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato, che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l’intervento della vitamina B6 e B12. Il polimorfismo C677T è una sostituzione di una C (citosina) in una T (timina) a livello del nucleotide 677 che causa la sostituzione di una alanina con una valina nella proteina finale ed una riduzione dell’attività enzimatica della MTHFR.

Questo test è di fondamentale importanza per le donne in età fertile che, se presentano la variante in studio, devono assumere con particolare attenzione la vitamina nel periodo periconcezionale. Le donne che rientrano in gruppi ad alto rischio (quelle che presentano una certa familiarità con malattie del tubo neurale, o che hanno avuto una precedente gravidanza con un DTN, o che sono affette da diabete mellito, obesità o epilessia) dovrebbero essere monitorate con particolare cura in quanto potrebbero necessitare di quantità maggiori di acido folico.

03. Metabolismo della vitamina D

La vitamina D regola il bilancio di calcio dell’organismo. Il calcio è il minerale predominante a livello osseo. La forma endogena della vitamina D viene sintetizzata dall’organismo per azione della luce solare, nel caso la sintesi risulti insufficiente, la vitamina può essere assunta attraverso alcuni alimenti come pesce, latte, uova, formaggio, burro. La funzione della vitamina D è di stimolare l’assorbimento a livello intestinale del calcio e del fosforo, favorendo la mineralizzazione della matrice ossea.
La vitamina D viene attivata metabolicamente tramite
idrossilazioni sequenziali in sede epatica e renale producendo la 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25(OH)2D3), un ligando ormonale steroideo che si lega con elevata affinità al recettore nucleare della vitamina D (VDR) nei tessuti bersaglio dove agisce come mediatore o “trasduttore di segnale”. Esistono più varianti polimorfiche comuni del gene VDR, tra cui:
• Polimorfismo FokI: consiste in una sostituzione nucleotidica T-C a livello del codone di inizio della traduzione del gene VDR, nell’esone II della regione 5′
• Polimorfismo BsmI: localizzato nell’introne 8 del gene VDR consiste in una variazione nucleotidica A-G, è associato invece alla variazione della stabilità del trascritto e ad una diminuzione dei valore della BMD.
• Polimorfismo TaqI: localizzato nell’esone 9 del gene VDR, a livello del codone 352, consiste in una variazione nucleotidica T-C. Genotipo ff : è stato associato ad una bassa BMD.
La combinazione di tali polimorfismi si può associare a una perdita di BMD (body mass density) annua, ad una predisposizione ad un basso livello di massa ossea, ad un ridotto assorbimento di calcio a livello intestinale e ad una scarsa mineralizzazione ossea
La presenza di questi polimorfismi può alterare la capacità individuale di assimilare ed utilizzare la vitamina D contenuta negli alimenti, influenzando i processi biologici da essa controllati. In questi casi è possibile ripristinare il corretto equilibrio metabolico modificando il proprio regime alimentare bilanciando le carenze indotte dalla propria costituzione genetica.

04. Predisposizione obesità

L’obesità rappresenta uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo; siamo infatti di fronte a una vera e propria epidemia globale, che si sta diffondendo in molti paesi e che può causare, in assenza di un’azione immediata, problemi sanitari molto gravi nei prossimi anni. L’obesità è una condizione caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso corporeo, in genere a causa di un’alimentazione scorretta e di una vita sedentaria. Si sta inoltre studiando se e quanto l’obesità possa essere anche il risultato di fattori di rischio di natura genetica; esistono infatti fattori genetici in grado di favorire o meno la capacità di perdere peso e di mantenerlo basso.
Il gene FTO sarebbe in grado di attivare o disattivare la funzione di numerosi geni implicati nelle regolazioni metaboliche del nostro organismo e nella regolazione stessa della sensazione di appetito.
Il gene FTO (Fat Mass- And Obesity-Associated Gene) è un gene che negli ultimi anni ha ricevuto molta attenzione nel campo della ricerca ed è ampiamente dimostrata la sua correlazione diretta con l’obesità. Il gene può presentare un polimorfismo che causa la sostituzione di una timina (T) in adenina (A). E’ stato dimostrato che il 67 % degli individui con due copie (omozigoti AA) di questa variante genica del FTO ha un’ alta probabilità di sviluppare l’obesità rispetto a chi non ha nessun allele della stessa variante. Il polimorfismo correla statisticamente in maniera altamente significativa (p< 0,001) con i tre caratteri antropometrici tipici dell’obesità, ovvero:
• indice di massa corporea (IMC)
• rapporto vita/fianchi
• circonferenza vita.
La terapia dell’obesità non si può limitare alla frettolosa prescrizione di una dieta e ad un generico e poco convinto invito all’esercizio muscolare. Vista la multifattorialità dell’eziologia e la molteplicità degli interventi terapeutici possibili, è auspicabile un trattamento integrato. Il test genetico può aiutare nella somministrazione di una dieta personalizzata per la cura e la prevenzione dell’obesità.

05. Predisposizione al diabete

In Italia, secondo i dati ISTAT 2010 la prevalenza del diabete di tipo 2 noto è circa il 4.9% a cui si deve aggiungere un 2% di persone che non sono a conoscenza di avere la malattia pertanto, la stima è che nel nostro Paese vi siano oltre tre milioni di persone con diabete noto, ed almeno un altro milione con diabete non diagnosticato.
A fronte di questa drammatica situazione, nell’ultimo decennio sono stati pubblicati solidi studi clinici che hanno dimostrato che il diabete tipo 2 è una malattia prevenibile principalmente attraverso modificazioni dello stile di vita, rendendo possibile la riduzione del rischio di circa il 60%.
La prevenzione del diabete costituisce quindi l’unica arma che abbiamo per fronteggiare un problema sanitario e sociale che rischia di essere non più gestibile nel prossimo futuro.
Il diabete è una malattia cronica ad elevato impatto sulla qualità di vita delle persone affette. La malattia, inoltre, compare sempre più frequentemente in età più giovane, presentando quindi un maggior rischio di complicanze invalidanti in età lavorativa piuttosto che nell’età senile. Le persone con diabete in Italia hanno una aspettativa di vita inferiore del 30-40% rispetto alla popolazione non diabetica.
Il diabete tipo 2 è malattia complessa ad eziologia multifattoriale che ha, tra gli altri fattori patogenetici, anche una componente genetica che agisce appunto come fattore di rischio.
Uno screening condotto in giovane età, quando l’eventuale patologia diabetica non sia ancora insorta, permette di attuare tutte le possibili e più efficaci strategie preventive principalmente in quei soggetti geneticamente predisposti.
La sensibilità all’insulina è un tratto continuo nella popolazione normale con mantenuta euglicemia. Il diabete è un tratto dicotomico. La sensibilità all’insulina è un tratto multifattoriale che implica fattori genetici (tratto poligenico) e fattori ambientali. Il 25% dei soggetti euglicemici presenta livelli di resistenza all’insulina simili a quelli di individui con intolleranza al glucosio e con diabete mellito non insulino dipendente NIDDM.
La sindrome metabolica (SM) è un tratto altamente ereditabile, dovuto a combinazioni di varianti geniche comuni e rare, ognuna delle quali contribuisce ad una frazione minima del rischio. Sono state identificate molte varianti genetiche che contribuiscono alla patogenesi della SM. Nella maggior parte dei casi sono geni che definiscono varianti polimorfiche con associazione genetica alla SM; queste varianti si ritrovano in frequenza allelica maggiore negli individui con SM rispetto alla popolazione generale. Esempi tipici sono il polimorfismo Q121K del gene PCI (un inibitore della via insulinica) che aumenta l’attività inibitrice, ed una variante trinucleotidica nel 3’UTR dello stesso gene, che stabilizza il mRNA determinando un aumento di funzione genica: alcuni polimorfismi del gene della tirosin fosfatasi PTP1B, un altro regolatore negativo del signaling insulinico, ed una variante aminoacidica con elevata frequenza allelica del gene per la peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) una proteina coinvolta nello sviluppo del tessuto adiposo, che regola la trascrizione di molti geni formando eterodimeri con il recettore RXR dei retinoidi.
Nelle cellule beta pancreatiche i canali del potassio ATP dipendenti sono cruciali per la regolazione della secrezione dell’insulina indotta dal glucosio. Il canale è un complesso ottamerico di subunità prodotte dai geni KCNJ11 o SURI (ABCC8). E’ stata dimostrata l’associazione genetica anche tra varianti di questi geni e la SM.
Alcune volte i polimorfismi associati hanno anche un significato clinico funzionale. Per esempio i portatori dell’allele a rischio Ala del gene ABCC8 (A1369S) mostrano una risposta migliore al trattamento con solfanilurea; pazienti con la variante a rischio del gene TCF7L2 è più probabile non rispondano alla solfanilurea piuttosto che alla metformina, ed i programmi di prevenzione sono stati più efficaci per i portatori degli alleli a rischio dei geni TCF7L2 e PPARgamma.
Alcuni geni di suscettibilità sono stati individuati con studi di linkage non parametrico, come il gene della Calpaina 10, una cistein-proteasi, la terza proteasi legata al diabete dopo la prohormone- processing carboxypeptidase E e la prohormone convertase-1. Ultimamente molti studi hanno utilizzato analisi di associazione Genome Wide. Con questo approccio si è determinato che rare varianti loss-of-function del recettore MC4R (melanocortina 4), precedentemente associate ad iperfagia ed obesità infantile, sono un elemento chiave della regolazione del bilancio energetico, sottolineando l’importanza delle determinanti del ritmo circadiano sul metabolismo glicidico. Mutanti dei geni del ritmo circadiano Clock and BMAL, per esempio, hanno una ridotta tolleranza al glucosio.
Un altro gene individuato dopo analisi Genome Wide è MLX interacting protein-like (MLXIPL). Questo gene è associato ai livelli plasmatici di trigliceridi e coordina la regolazione trascrizionale di geni che indirizzano i prodotti glicolitici alla lipogenesi ed all’immagazzinamento.
Transcription factor 7-like 2, T-cell specific, HMG-box (TCF7L2) è uno dei of 19 geni di suscettibilità per il NIDDM. Identificato con linkage tradizionale il suo ruolo è stato confernmato da studi genome wide. TCL7L2 agisce attraverso la regolazione del proglucagone e la repressione del gene in cellule endocrine via Wnt.
Un altro approccio è stato quello di analizzare le rare forme mendeliane di diabete mellito, per la scoperta di fattori genetici a penetranza elevata. Molti di questi geni determinano il fenotipo MODY (maturity onsed diabetes of the young). Per esempiop il gene CEL (carboxyl-ester lipase), una importante componente del succo pancreatico responsabile della idrolisi degli esteri del colesterolo, è mutato nel MODY8. Il gene della glucochinasi, che determina il primo step nel catabolismo del glucosio ed è espresso solo nel fegato e pancreas, è mutato nel MODY2, ma anche nel diabete gestazionale, nel diabete mellito neonatale permanente e nella ipoglicemia iperinsulinemica familiare tipo 3. Il gene per la glicerofosfato deidrogenasi mitocondri al e, GPD2, codifica per un fattore proteico localizzato sulla superficie esterna della membrana mitocondriale interna e catalizza la conversione unidirezionale del glicerol-3-fosfato (G-3-P) a diidrossiacetonfosfato (DHAP). E’ stato trovato mutato in una famiglia con NIDDM.
L’hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4A) è espresso anch’esso in fegato e pancreas. E’ un regolatore chiave della espressione genica epatica ed è il maggior attivatore genetico di HNF-1- alpha (TCF1), che attiva la espresiione di un gran numero di geni tessuto specifico. TCF1 mutato cauda MODY3 e HNF4A MODY1. Insulin promoter factor 1 è il fattore di trascrizione specifico delle isole pancreatiche. Il suo gene è mutato in tre condizioni differenti, MODY4, agenesia del pancreas e suscettibilità al NIDDM. Mutazioni di IRS1 conferiscono suscettibilità alla resistenza insulinica e suscettibilità al NIDDM. Mutazioni del gene per l’insulina danno MODY10, diabete neonatale permanente e tendenza al NIDDM. Il gene Kruppel like Factor 11, un regolatore dell’insulina inducibile dal glucosio è il responsabile del MODY7.
Il gene Neurod1 del MMODY6 è mutato anche in famiglie con NIDDM come il fattore di trascrizione e morfogeno PAX4 che si trova mutato anche in altre condizioni mendeliane come Diabete Ketosis-prone e MODY9.
In alcune famiglie la trasmissione non è strettamente mendeliana. Sono stati identificati alcuni casi di trasmissione digenica per esempio co-trasmissione della mutazione PPP1R3A, 2-BP DEL, 1985AG ee il polimormismo del gene PPARG in grave SM o mutazioni in HNF1a e HN1b in MODY. Iperespressione del gene tyrosine kinase, b-lymphocyte specific (BLK) od ipoespressione dello stesso gene hanno un effetto notevole sulla secrezione insulinica. mutazioni di BLK danno la MODY11. L’isoforma AKT2 della serin-treonin ckinasi dipendente da fosfoinositide è stata trovata mutata in una famiglia che segrega NIDDM dominante.
L’emergenza della resistenza all’insulina è un processo dello sviluppo le cui ragioni sono già determinate nella vita prenatale in conseguenza di cambi dietari del concepito in rapida crescita. I nati con basso peso alla nascita hanno un aumentato rischio di SM, come i bambini con aumento dell’apporto calorico postnatale. Meccanismi epigenetici sono fondamentali per la programmazione dei meccanismi energetici durante lo sviluppo, in base alle disponibilità dietarie.
Epigenetico è un fenomeno che cambia la funzione di un gene o di un cromosoma senza alterarne la sequenza di DNA, è lo studio di cambi stabili ed ereditabili nella espressione di un gene che avviene senza modificazioni nella sequenza del DNA. Il segnale epigenetico della metilazione del DNA (modificazione covalente) viene mantenuto anche dopo la replicazione del DNA (trasmessa alle cellule figlie) e dodificazioni degli istoni sono un altro importante marker epigenetico che viene trasmesso alle cellule figlie. Fenomeni epigenetici sono fondamentali nella embriogenesi e cambi nel tipo di nutriente agiscono come stimoli per una alterazione nella regolazione dell’espressione genica. Per esempio la restrizione di crescita intrauterina (IUGR) determina il silenziamento del gene omeotico Pdx1 nel pancreas, correlato ad un legame differenziale della dinucleotide metiltranferasi 1 e 3a ed a cambi nella acetilazione degli istoni e metilazione del promotore del gene.
Un altro importante meccanismo di regolazione genica è la repressione post-trascrizionale operata dai piccoli microRNA.. Per esempio espressione di miR103 aumenta di nove volte durante la formazione degli adipociti e viene invece down-regolata in individui obesi.

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